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《细胞》:科学家发现癌细胞会像熊一样“冬眠”来对抗化疗

“不是抗癌药不努力，是癌细胞太狡猾”，估计是很多医生、患者、奇点饼的心声。虽然现在是靶向治疗和免疫治疗的时代，但是对抗癌症还是很伤脑筋的。因为癌细胞不按套路出牌，总会出意想不到的花样。

最近发表在《细胞》的一项研究首次揭示了：面对化疗药物的攻击，结直肠癌细胞竟然能“像熊一样冬眠”，进入类似胚胎发育暂停时能量消耗较低、分裂缓慢的状态，从而在化疗当中存活.

以前认为只有少数经过治疗存活下来的癌细胞可以逃脱杀伤，但这项研究也发现，所有的癌细胞都有能力进入这种“持续耐药”(DTP)状态，不需要特定的基因突变。抑制自噬或能精准打击进入冬眠的癌细胞，从而克服化疗耐药性.呢

用多伦多大学副教授、该研究通讯作者凯瑟琳奥布莱恩(Catherine O'Brien)的话说，她的研究灵感来自她三年前听过的一堂关于“滞育”的讲座。

所谓胚胎滞育，就是许多哺乳动物的胚胎发育在不利的环境条件下可以暂停，等待更好的条件的机制。虽然人类目前还没有使用这种生存策略，但奥布莱恩在听演讲的时候在想，癌细胞会不会玩这种把戏？

奥布莱恩找到一个做演讲的同事，将他实验室的小鼠胚胎与伊立替康等化疗药物治疗的小鼠结直肠癌细胞进行对比，发现两种细胞的基因表达惊人的相似，比如自噬相关基因的表达增加，抑制自噬的mTOR通路活性降低。

看看这个进化树，说这两种细胞是亲戚，有人相信.

进入胚胎滞育阶段的细胞，需要在不利条件下通过自噬来给自身供能,显然癌细胞已经学会了这项技能。除了自噬之外，这些细胞往往需要减少能量消耗、降低分裂速度才能长期存活，并等待有利的环境条件。

研究小组在化疗开始时用溴脱氧尿苷(BrdU)标记肿瘤，以判断癌细胞的分裂速度。几乎所有的癌细胞在化疗结束时都是BrdU阳性，这意味着它们是全都能减慢分裂速度，进入冬眠状态,而不是只有一小部分癌细胞会冬眠。

与对照组(二甲基亚砜治疗)相比，化疗(CPT-11，伊立替康)的癌细胞阳性率更高

癌细胞的这种冬眠，也像动物一样是可以“醒来”的，是可逆性的改变.全外显子测序和条形码分析结果表明，进入休眠的大肠癌细胞不会丧失遗传异质性和克隆复杂性，无需基因突变即可开始休眠。

实验还表明，只要停止化疗，这些冬眠的癌细胞就能继续增殖分裂，导致肿瘤体积增大，与化疗前的生长模式完全相同。再化疗也能抑制肿瘤生长。所以听起来就像是老师来到安静的教室，老师一走大家都飞走的场景。

但是学生就是调皮，癌细胞要了我的命。基于先前发现的癌细胞的“冬眠”基因特征，研究小组分析了癌症基因组绘图项目(TCGA)数据库中的信息，发现了冬眠基因特征较高，与结直肠癌患者总生存期更短有关.

对于图4

="one-p">而且把分析范围从结直肠癌扩大到前列腺癌、黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）时，这个结论也依然成立，可以说越会自噬、越能冬眠的癌细胞，治疗起来难度就越大。

好在研究也发现了冬眠癌细胞的弱点，就是与自噬和维持冬眠有关，表达上调的ULN1等一些基因。用ULN1抑制剂和化疗联合处理肿瘤，不仅能显著缩小肿瘤，撤去化疗后肿瘤也不会再明显生长，使用能抑制自噬的氯喹也有相似的效果。

用研究团队的话说，虽然冬眠能够让癌细胞躲避化疗杀伤，但这或许是癌细胞“相对最脆弱的时候”。如果其它化疗或靶向药物治疗中也存在类似的现象，那么去分别深挖相关通路，就有望找到破除耐药性的抗癌新策略。

参考资料：

1.Rehman S K, Haynes J, Collignon E, et al. Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy[J]. Cell, 2021, 184(1): 226-242. e21.

2.https://medicalxpress.com/news/2021-01-cancer-cells-hibernate-evade-harsh.html

头图来源：维基百科

本文作者 | 谭硕